1954 年，王德宝结束了他历时7年的美国学习、工作和生活，回到祖国。在这 7 年中，他先后发现了6种与核酸代谢有关的新酶，因而被选入美国科学家荣誉学会“西格马赛”（Sigma Xi Society），成为会员。回国后，他被安排到中科院生理生化研究所工作，在相当困难的情况下创建了中国第一个核酸研究组。

　　1961 年，核酸研究组扩建成核酸研究室，他亲任研究室主任。在 20 世纪50年代，当时，世界有名望的实验室都把核酸研究的重点放在 tRNA（或称sRNA）的分离、纯化和结构的研究上，王德宝带领研究室全体同仁，克服困难瞄准这一前沿领域，开展了系统的研究工作，创造了具有国际水平的研究成果。美国《实验生物学联合会会议录》和《核酸研究和分子生物学进展》等权威刊物曾对他们的研究成果做过长篇介绍作出高度评价。

　　王德宝是我国在世界上首次人工全合成酵母丙氨酸转移核糖核酸研究工作的具体业务领导者。1968年，他参加了由中科院上海生化所等六单位联合进行的人工全合成酵母丙氨酸转移核糖核酸的科技攻关工作。1981 年，我国在世界上首次人工全合成一个与天然酵母丙氨酸转移核糖核酸有完全相同组成和结构、具有全部生物活力的转移核糖核酸，这是我国继在世界上首次人工全合成结晶牛胰岛素后，在生命科学史上竖起的又一座里程碑。在这项工作的过程中，王德宝先后任合成组组长、指挥组组长，在制订与落实重大合成路线和方案，以及解决实验中出现的问题等方面，他都作出了重要贡献。

　　与此同时，王德宝还十分注意将研究成果进行实际生产的转换。20世纪60年代，国内还没有一家工厂能生产单核苷酸。王德宝指导他的学生开展了自溶法生产出4种5‘核糖核苷方法的研究，并与上海天厨味精厂协作建立了我国第一个生产5‘核糖核苷酸的车间，填补了我国生化药物生产的一项空白，这一成果在1978年获得了国家重大科技成果奖。

　　1968 年，我国开始进行国际领先水平的酵母丙氨酸转移核糖核酸人工全合成的研究工作。就在这事业向上的年头，反修防修的政治运动开始风起云涌。“文革”期间，不仅王德宝领导的核酸研究工作被迫完全停止，他本人也受到了诬陷和迫害。

　　1978 年，科学的春天重新来到神州大地，研究所采纳王德宝的建议，成立了三个会战小组解决科研中的关键性问题，他先后被任命为合成会战小组组长和以后协调不同会战小组之间进度的会战指挥组组长。科研人员在三年多一点的时间里，合成了六个大片段寡核苷酸（长度分别为 13、9、13、10、12 和 19 核苷酸），两个大分子（分别为 35 和 41 核苷酸）和 76 核苷酸的整分子，证明他们的合成产品具有和天然产物相同的组成（亦即含有全部四种普通核苷酸和七种修饰核苷酸）和结构，并具备全部生物活力，即既能接受丙氨酸，又能将所携带的丙氨酸在无细胞蛋白质合成体系中参入到蛋白质中去。这项成果获得了1984年中科院重大科技成果奖一等奖和1987年度第三届国家自然科学奖一等奖。王德宝主持的人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸的成功，对进一步了解遗传规律、揭示其他生命现象具有重要的理论意义。

　　此后，王德宝又在中科院上海生化所的课题组中深入研究酵母丙氨酸转移核糖核酸的结构与功能相互关联性，取得不少在世界同类研究领域中具有领先水平的科研成果，如酵母丙氨酸转移核糖核酸的反密码子环的研究成果等。20世纪80年代初期，他主持编写了我国第一部核酸研究方面的专著《核酸——结构、功能与合成》。90年代中期，他主持编写了我国第一部核糖核酸专著《转移核糖核酸——结构、功能与人工合成》，该书获得了国家科技进步三等奖及其他多项国家图书奖。这些著作在我国生化教学和研究工作中产生了深远的影响。90年代以后，王德宝又在核糖核酸领域发表了国外 SCI 高水平论文十余篇。